Uvod
Preeklampsija (PE) je multisistemski poremećaj karakteriziran hipertenzijom, proteinurijom i mogućom pojavom edema, a javlja se nakon 20. tjedna trudnoće. S prevalencijom u svijetu od 3 – 8 %, PE je uzročnik oko 18% smrtnosti žena i do 40% perinatalne smrtnosti. Čimbenici rizika za razvoj PE su kronična hipertenzija, vaskularne bolesti, dijabetes, bolesti bubrega, adipozitet i određene autoimune bolesti. PE se također češće javlja u prvorotki, blizanačkoj trudnoći i trudnica s PE u prethodnoj trudnoći.
Klasifikacija bolesti
Prema pojavi kliničkih simptoma PE se klasificira na ranu (<34. tjedna gestacije) i kasnu PE (>34. tjedna gestacije), a prema težini simptoma može se pojaviti u umjerenom i teškom obliku. Umjereni oblik PE uključuje povišeni krvni tlak (≥140/90 mm Hg) izmjeren u dva uzastopna mjerenja kroz najmanje 4 - 6 sati s proteinurijom (>0.3 g/dU) bez vidljivih oštećenja ciljnih organa. Teški oblik PE karakterizira povišeni krvni tlak (≥160/110 mm Hg), proteinurija (>5g/dU), oligurija, neurološki simptomi, poremećaj jetrene i bubrežne funkcije i HELLP sindrom (hemoliza, povišeni jetreni enzimi i trombocitopenija). Eklampsija (EC) je pojava konvulzija tijekom trudnoće. Najčešće je vezana na postojeću preeklampsiju iako konvulzije mogu početi bez upozoravajućih znakova. Kongestivni zastoj srca i cerebralno krvarenje su kod trudnica s eklampsijom vodeći uzroci visoke stope smrtnosti žena i ploda.
DALJNJA LITERATURA:
Patofiziologija
Unatoč brojnim istraživanjima, etiologija PE još uvijek nije razjašnjena. Čimbenici koji se trenutno smatraju najvažnijim u mehanizmu nastanka PE su slijedeći: netolerancija imunološkog sustava majke na strani antigen, nenormalna placentacija (formiranje i rast posteljice), kardiovaskularne i upalne promjene te genetski, okolišni i nutritivni čimbenici.
Tijekom normalne placentacije, stanice citotrofoblasta prodiru u lumen spiralnih arteriola majke uzrokujući fiziološku pregradnju arteriola u žile većeg volumena i smanjenog otpora kako bi se osigurala normalna uteroplacentarna cirkulacija. Nedostatna invazija citotrofoblasta u lumen spiralnih arteriola majke, izostala fiziološka pregradnja krvnih žila koja uzrokuje smanjenu perfuziju i nastanak povišenog otpora, smatra se glavnim uzrokom hipertenzije i nastanka PE. Zbog smanjene perfuzije dolazi do hipoksije posteljice i oksidativnog stresa što dovodi do sistemskog upalnog odgovora i endotelne disfunkcije te pojave kliničkih simptoma koji su vidljivi tek iza drugog tromjesječja trudnoće.
Zbog visoke učestalosti bolesti i niza komplikacija koje nastaju tijekom bolesti, u Hrvatskoj se okviru antenatalne skrbi mjeri tjelesna težina, krvni tlak i pregled urina na sadržaj bjelančevina.
Laboratorijska dijagnostika
Brojne studije pokušale su ustanoviti dijagnostičku i prediktivnu vrijednost niza biokemijskih biljega koji su uključeni u sam proces nastanka PE. Tu su uključeni biljezi disfunkcije bubrega, endotelne disfunkcije, biljezi metaboličkog statusa, oksidativnog stresa te posteljični i upalni biljezi. Posteljični biljezi pokazali su potencijalnu kliničku korisnost u predviđanju razvoja bolesti s obzirom da se promjene u koncentracijama pojavljuju u ranoj trudnoći prije pojave kliničkih simptoma te se odstranjivanjem posteljice njihove koncentracije smanjuju ispod mjernog područja analitičkih sustava.
Angiogeni faktori
Regulacija angiogeneze (rast i pregradnja krvnih žila) smatra se jednim od glavnih mehanizama odgovornih za rast i razvoj posteljice i fetusa. Faktor rasta endotela krvnih žila (VEGF) i posteljični faktor rasta (PlGF) sintetiziraju se u visokim koncentracijama u posteljici gdje potiču angiogenezu vezanjem za VEGF receptore tip 1 i 2 (VEGFR-1, VEGFR-2). Cirkulirajući topivi receptori faktora rasta endotela krvnih žila tip 1 (sFlt-1) i topivi receptori endoglina (sENG) djeluju negativno na angiogenezu gdje vezanjem proangiogenih faktora smanjuju njihovu bioraspoloživost (Slika 1). Tijekom nastanka PE narušava se ravnoteža angiogenih faktora koji su važni za normalnu funkciju endotelnih stanica krvožilnog sustava.
Slika 1. Tijekom normalne trudnoće, fiziološke koncentracije proangiogenih molekula: VEGF, PIGF, TGF-β1 i TGF-β2 osiguravaju normalnu vaskularnu homeostazu. Suvišak cirkulirajućih antiangiogenih molekula (sENG, sFlt-1) vezanjem VEGF, PIGF, TGF-β1 i TGF-β2 inhibiraju njihovo djelovanje uzrokujući endotelnu disfunkciju.
PIGF – posteljični faktor rasta (placental growth factor)
PlGF je dimerni protein, eksprimiran u endotelnim stanicama, trofoblastima, monocitima i eritroidnim stanicama, vezanjem na VEGFR-2 potiče angiogenezu. U normalnoj trudnoći, PlGF raste od 9. do 12. tjedna gestacije do 29. do 32. tjedna gestacije. Nakon 33. do 40. tjedna koncentracija se smanjuje. Značajno niža koncentracija PlGF, u odnosu na normalnu trudnoću, tijekom drugog i trećeg tromjesečja povezana je s pojavom PE prije pojave kliničkih simptoma i s težinom bolesti.
sFlt-1 – Topivi receptor fms-slične tirozin kinaze-1 (soluble Fms-like tyrosine kinase 1 receptor)
Naziva se još i sVEGFR-1, topivi receptor faktora rasta endotela krvnih žila tip 1 (soluble vascular endothelial growth factor receptor type 1). VEGFR-1 je transmembranski receptor proangiogenih faktora VEGF i PlGF. Vezanjem VEGF na receptor VEGFR-2, potiče se migracija i diferencijacija endotelnih stanica i propusnost krvnih žila. sFlt-1 je topivi receptor VEGFR-1 koji u cirkulaciji neutralizira VEGF i PlGF proangiogene faktore. Koncentracija sFlt-1 značajno je veća u trudnica s PE. Koncentracija sFlt-1 u normalnoj trudnoći raste oko 35. do 39. tjedna gestacije dok se u trudnica porast očituje ranije, oko 21. do 24. tjedna. U trudnica koje su razvile PE pronađena je znatno viša koncentracija sFlt-1 koja je vidljiva prije pojave kliničkih simptoma, a naročito u trudnica s pojavom ranog i teškog oblika PE. U svrhu povećanja dijagnostičke točnosti, razne kombinacije biljega bile su izražene u omjerima poput sFlt-1/PlGF. sFlt-1/PlGF omjer pokazao je zadovoljavajuću osjetljivost i specifičnost u predviđanju razvoja rane PE i prijevremenog poroda u trudnica s PE.
sENG – topivi endoglin
Endoglin (ENG) je transmembranski glikoprotein, visokoeksprimiran u staničnoj membrani vaskularnog endotela i sinciciotrofoblasta. Topivi endoglin (sENG) nastaje proteolitičkim cijepanjem endoglina, koreceptora transformirajućih faktora rasta β (TGF-β1 i TGF-β3). TGF-β potiče migraciju i proliferaciju endotelnih stanica. sENG djeluje antiangiogeno inhibirajući vezanje TGF-β na njihove receptore. U normalnoj trudnoći, koncentracija sENG počinje rasti nakon 33. tjedna gestacije. Koncentracija sENG u trudnica s PE značajno je povišena u odnosu na normalnu trudnoću, vidljiva je oko 10 tjedana prije pojave kliničkih simptoma rane i kasne PE. Izražavanjem kombinacije biljega u obliku omjera PlGF/sENG povećala se dijagnostička točnost u razlikovanju razvoja rane i kasne PE.
Criteria to diagnose Severe Pre Eclampsia with Signs and Symptoms
Ostali posteljični biljezi
PAPP-A – protein- A svojstven trudnoći (Pregnancy Associated Plasma Protein-A)
Sinteza PAPP-A odvija se u stanicama sinciciotrofoblasta. PAPP-A je proteaza usmjerena na IGF-vezivne proteine (IGFBP) koji djeluju inhibitorno na IGF-1. Koncentraciju PAPP-A moguće je mjeriti nakon 8. tjedna trudnoće, a raste do kraja trudnoće. U trudnica koje su razvile PE, izmjerena je značajno niža koncentracija PAPP-A kroz cijelu trudnoću. Značajno niža koncentracija PAPP-A nalazi se i u serumu trudnica s fetalnom trisomijom 21, odnosno trisomijom 18. Kao samostalan biljeg, PAPP-A je pokazao manju osjetljivost u odnosu na druge biljege u otkrivanju rizika PE. Osjetljivost se povećala kombiniranjem PAPP-A s ultrazvučnim mjerenjem brzine protoka krvi kroz uterine arterije (PI indeks) od 11. do 13. tjedna gestacije. Europska Temeljna organizacija za fetalnu medicinu (The Fetal Medicine Foundation, London) postavila je program za izračun rizika od nastanka PE koristeći povijest bolesti majke i krvni tlak u kombinaciji s biljezima PAPP-A, PlGF i mjerenja protoka kroz uterine arterije od 11. do 13. tjedna gestacije (PI indeks). Rezultati probirnog testa su pokazali, uz 5% lažno pozitivnih rezultata, sposobnost otkrivanja 90% trudnica s ranim oblikom PE i 45% s kasnim oblikom PE.
PP-13 – posteljični protein 13
PP-13 ili galektin-13 sintetizira se u stanicama trofoblasta. Iako se smatra važnim za normalnu placentaciju, njegova uloga još uvijek nije sasvim razjašnjena. U normalnoj trudnoći koncentracija PP13 se polagano povećava s gestacijskom dobi. Pojedine studije su pokazale značajno nižu koncentraciju PP13 u prvom tromjesječju (9. do 13. tjedna gestacije) trudnica s ranom pojavom PE. Mjerenjem PP13 u prvom tromjesečju u kombinaciji s PI indeksom postignuta je bolja osjetljivost i specifičnost u otkrivanju ranog oblika PE.
ADAM 12 – dezintegrin i metaloproteinaza 12
ADAM 12 je stanični protein uključen u procese fertilizacije, mišićni razvoj i neurogenezu u ploda. Pojedine studije pokazale su značajno nižu koncentraciju cirkulirajućeg, topivog oblika ADAM 12 u trudnica koje su razvile kasni oblik PE u odnosu na trudnice s normalnom trudnoćom. Značajno niža koncentracija je pronađena i u trudnica s fetalnom trisomijom 21, odnosno trisomijom 18.
PTX3 – pentraksin 3
PTX3, sintetizira se u različitim tkivima. U trudnoći ekspresija PTX3 je povećana u stanicama trofoblasta. Koncentracija PTX3 je značajno povišena tijekom cijele trudnoće u trudnica s PE.
Adrenomedulin
Adrenomedulin je peptidna molekula odgovorna za regulaciju cirkulacije uzrokujući vazodilataciju krvnih žila i endotelnu propusnosti. U trudnica s PE pronađene su veće koncentracije adrenomodulina kao kompenzatorni odgovor na prisutnu hipertenziju.
Inhibin A i aktivin A
Inhibin A i aktivin A su glikoproteini iz porodice transformirajućih faktora rasta β (TGF-β). Oba biljega se sintetiziraju u visokim koncentracijama u fetoplacentarnog odjeljku. Njihova uloga u trudnoći još uvijek nije razjašnjena. Koncentracije oba hormona rastu tijekom prvog tromjesečja normalne trudnoće. U trudnica s PE pronađene su značajno više koncentracije inhibina A i aktivina A u prvom tromjesečju, a koncentracije oba hormona dobro su korelirale s težinom bolesti.
Liječenje preeklampsije
Konačna terapija za preeklampsiju je porod uslijed kojeg dolazi do odstranjenja posteljice. Trenutna terapija do poroda sastoji se od simptomatskog liječenja poput primjene antihipertenziva, antikonvulziva ili primjene acetilsalicilne kiseline trudnicama iz rizičnih skupina oko 12. tjedna gestacije.
DALJNJA LITERATURA:
Zaključak
Brojne studije prikazale su ohrabrujuće rezultate s pojedinim posteljičnim biljezima u dijagnostici PE. Međutim, niti jedan biljeg zasebno nije pokazao visoku razinu dijagnostičke točnosti da bi se opravdala njegova primjena u praksi. S obzirom na složenost patofiziološkog procesa PE, kombinacija 2 ili više biljega s ultrazvučnim mjerenjem PI znatno povećava dijagnostičku točnost u predviđanju i postavljanju dijagnoze PE. Kombinacija biljega PAPP-A i PlGF s ultrazvučnim mjerenjem PI indeksa pokazala je zadovoljavajuću specifičnost i osjetljivost u otkrivanju rane PE i mogućnost primjene u kliničkoj praksi. Oprečni rezultati između studija te mali broj uzoraka za pojedine biljege zahtijeva daljnja istraživanja. Zbog proturječnosti rezultata između studija, postoji jasna potreba za definiranjem kriterija u kreiranju studije. Nekoliko čimbenika može značajno utjecati na koncentracije posteljičnih biljega koje mjerimo u serumu/plazmi trudnice. Praćenje podataka kao što su: višeplodna trudnoća, točno vrijeme uzorkovanja (gestacijska dob), prosječna težina trudnice, pušenje cigareta u trudnoći, prisutnost inzulin-ovisne šećerne bolesti, etničko porijeklo trudnice, krvarenje i sl. te svrstavanje rezultata u podgrupe ovisno o veličini utjecaja pojedinih čimbenika omogućilo bi lakšu interpretaciju i usporedivost rezultata između studija.
Rano otkrivanje trudnice s visokim rizikom razvoja PE već u prvom tromjesječju, omogućava intezivnije praćenje zdravlja majke i fetusa te sprečavanja nastanka ozbiljnih komplikacija vezanih uz PE.
:: mr. sc. Ivana Zec Ivana, med.biochem.:: Endokrinološki laboratorij, Klinika za onkologiju i nuklearnu medicinu, KBC "Sestre milosrdnice", Zagreb ::
izvorni članak
|
|
| |
Literatura:
1. Romero R, Nien JK, Espinoza J, Todem D, Fu W, Chung H. A longitudinal study of angiogenic (placental growth factor) and anti-angiogenic (soluble endoglin and soluble vascular endothelial growth factor receptor – 1) factors in normal pregnancy and patients destined to develop preeclampsia and deliver a small for gestational age neonate. The Journal of Maternal – Fetal and Neonatal Medicine 2008;21(1):9-23.
2. Monte S.Biocehemical markers for prediction of preeclampsia: review of the literature. Journal of Prenatal Medicine 2011;5(3):69-77.
3. Chen Y. Novel Angiogenic Factors for Predicting Preeclampsia: sFlt-1, PlGF, and Soluble Endoglin. The Open Clinical Chemistry Journal 2009;2:1-6.
4. Anderson UD, Olsson MG, Kristensen KH, Akerström B, Hansson SR. Review: Biochemical markers to predict preeclampsia. Placenta 33, Suplement A, Trophoblast Research 2012(26):S42-S47.
5. Cowans NJ, Stamatopoulou A, Matwejew E, von Kaisenberg CS, Spencer K.First-trimester placental growth factor as a marker for hypertensive disorders and SGA. Prenat Diagn 2010;30:565-70.
|
:: važne pravne informacije ::
HDGO portal pruža stručne informacije o brojnim temama i događanjima u ginekologiji, opstetriciji i humanoj reprodukciji. Svrha navedenih informacija nije davanje medicinskih savjeta ili uputa o uporabi pojedinih proizvoda niti promocija pojedinih proizvoda kao takvih. Niti jedan posjetitelj web portala ne smije koristiti informacije sadržane na ovom portalu za dijagnosticiranje ili liječenje zdravstvenog problema ili bolesti bez savjetovanja sa stručnim medicinskim osobljem jer su informacije objavljene na portalu predviđene kao dodatak, a ne kao zamjena za stručnost, vještinu, znanje, iskustvo i procjenu specijaliste za ginekologiju i opstetriciju koji se brine o bolesnici, odnosno trudnici.
HDGO je poduzeo i ubuduće će poduzimati odgovarajuće napore kako bi informacije sadržane na ovom web portalu bile točne i precizne, ali istovremeno ne daje nikakva jamstva glede njihove potpunosti. Shodno tome, takve informacije ne mogu služiti kao predložak za sudsko medicinska vještačenja. Takve informacije HDGO priopćuje svojim članovima na redovitim okupljanjima i putem stručnih smjernica odobrenih od strane nadležnih tijela.
Stručne smjernice HDGO donose se prema strogim stručnim pravilima i specifičnim uvjetima ginekološke i opstetričke struke u RH, te se nakon odobrenja od strane nadležnih tijela objavljuju s posebnom napomenom.
Save