Uvod
Rak endometrija je u industrijski razvijenim zemljama najčešći malignom ženskih genitalnih organa, dok se u Hrvatskoj još uvijek po učestalosti nalazi iza raka vrata maternice. Od 1988. godine važeća je FIGO klasifikacija, koja rak endometrija dijeli na 4 stadija, a prva tri stadija na tri podstadija. Namjena te podjele uz određivanje proširenosti bolesti ima za cilj definiranje pojedinih skupina bolesnica s povišenim rizikom nastanka recidiva bolesti i lošeg ishoda. Čitav niz godina postoji uvriježeno pravilo primjene adjuvantne terapije bolesnicama s prvim FIGO stadijem koje imaju dublju infiltraciju miometrija. Uz ovaj čimbenik rizika navode se i čimbenici rizika kao što su slabo diferencirani oblik te neendometrioidni histološki tip raka endometrija. Premda ne postoje multicentrične randomizirane prospektivne studije koje bi pokazale pravu ulogu i vrijednost adjuvantne radioterapije, većina klasičnih udžbenika i preporuka raznih društava i organizacija zasnivaju svoje preporuke upravo na spomenutim čimbenicima rizika.
Kirurško određivanje proširenosti bolesti (surgical staging), tzv. kirurški staging već čitav niz godina ima jake zagovornike; po zadnjoj FIGO preporuci od 1988. godine uvršten je u standardni postupak u bolesnica s rakom endometrija. Kirurški staging, uz odstranjenje maternice i adneksa, uključuje uzimanje i citološku analizu slobodne tekućine, odnosno ispirka, te histološku analizu regionalnih limfnih čvorova. Sistematična limfadenektomija omogućuje identifikaciju bolesnica s rakom endometrija ograničenim na maternicu, koje ne potrebuju daljnju adjuvantnu terapiju, odnosno otkrivanje bolesnica s bolešću proširenom u limfne čvorove, koje potrebuju adjuvantno liječenje. Uporabom limfadenektomije omogućava se bolja prognostička točnost i razumnija primjena adjuvantne terapije.
U bolesnica kojima se kasnije javlja lokalni recidiv bolesti, isti se može liječiti naknadnom primjenom radioterapije, a samo manji broj bolesnica razvit će udaljene hematogene metastaze od kojih će i umrijeti.
U ovoj studiji istražili smo učinkovitost i svrsishodnost histopatoloških čimbenika rizika te adjuvantne terapije zračenjem bolesnica s rakom endometrija u kirurškom FIGO stadiju I.
DALJNJA LITERATURA:
Bolesnice i metode
U Klinici za ginekologiju i porodništvo Kliničkog bolničkog centra u Rijeci od 1. siječnja 1986. do 31. prosinca 1998. godine liječena je ukupno 491 bolesnica s rakom endometrija. Od toga u 444 bolesnice učinjen je primarni operativni zahvat histerektomije i obostrane adneksektomije. Revizijom povijesti bolesti i histoloških nalaza izdvojeno je 219 bolesnica s potpunim kirurškim stagingom, u kojih je maligni proces lokaliziran isključivo na uterus bez dokazanog rasapa bolesti, tj. bolest je bila u prvom FIGO stadiju. U svih izdvojenih bolesnica uzet je ispirak ili slobodna abdominalna tekućina za citološku analizu i učinjena je abdominalna histerektomija, obostrana adneksektomija i zdjelična limfadenektomija. Dakle, radilo se o skupini bolesnica sa citološki negativnim nalazom ispirka, odnosno slobodne tekućine iz abdomena, i negativnim nalazom limfnih čvorova. U svih je bolesnica preoperativno učinjena standardna laboratorijska obrada te analizirana rendgenska snimka srca i pluća.
Peritonealnu lavažu smo radili s najmanje 100 ml fiziološke otopine zagrijane na tjelesnu temperaturu. Dobiveni se ispirak centrifugirao 4 minute pri brzini od 1000 okretaja u minuti. Shodno gustoći, za centrifugiranje je uzimano od 0,5 do 1,0 ml lavata za svaki preparat. U prosjeku su za analizu upotrijebljena 4 takva preparata. Polovicu preparata bojilo se po Pappenheimu (MGG), a drugu polovicu metodom po Papanicolaouu. Nalaz malignih stanica kategoriziran je kao pozitivan.
Kirurški materijal je pojedinačno fiksiran u 10% formalinu, a tkivni rezovi standardno bojeni HE (hemalaun-eozinom). Bioptičke su uzorke ponovo revidirala dva patologa (M. K. i D. K.). Rak endometrija su histološki ponovo klasificirali prema klasifikaciji Svjetske Zdravstvene Organizacije. Stupanj diferencijacije tumora je procijenjen prema abnormalnostima arhitekture, kao i prema citološkoj atipiji (Announcements: FIGO). Dubina invazije malignog procesa je mjerena u milimetrima, kao i debljina stijenke maternice. Kasnije je izračunat odnos dubine invazije stijenke maternice prema debljini miometrija. Tijekom zdjelične limfadenektomije odstranjeno je prosječno 18 limfnih čvorova (SD=7,6; min. 6; maks. 40). Svi su limfni čvorovi zasebno histološki pregledani.
Kirurški staging je učinjen na osnovi FIGO aktualne bodovne klasifikacije (Announcement FIGO). Za bolesnice koje su operirane prije 1989. godine naknadno je revidiran i ponovo određen novi stadij bolesti, zasnovan na zadnjoj FIGO klasifikaciji.
Bolesnice su praćene do 31. prosinca 2003. godine. Promatrano razdoblje za žive bolesnice iznosi 1 do 180 mjeseci, srednja vrijednost iznosi 73 mjeseca, a medijana 68 mjeseci.
U ovoj studiji zasebno smo analizirali dob bolesnica, dubinu invazije u miometrij, podstadije prvog stadija FIGO klasifikacije, histološke podtipove raka endometrija, stupanj diferenciranosti tumora te primijenjenu radikalnost tijekom histerektomije. Kao negativni prognostički parametri uzeti su dubina invazije preko polovice miometrija i/ili slabo diferencirani tumor i/ili svi histološki podtipovi osim endometrioidnog i mucinoznog raka endometrija; to su u našoj skupini bolesnica bili tumor svijetlih stanica i serozni histološki tip raka endometrija. Bolesnice za koje se smatralo da imaju povišen rizik povrata bolesti, podvrgnute su adjuvantnom liječenju primjenom transkutanog zračenja na kobaltu (tumorske doze 4500 – 5000 cGy) i brahiterapije – intravaginalna aplikacija radioaktivnog cezija (tumorske doze 3000 – 3500 cGy), a primijenjene su samostalno ili u kombinaciji.
Sa ciljem analiziranja preživljenja pratili smo bolesnice rabeći podatke iz bolničke povijesti bolesti, dokumentacije iz polikliničko-konzilijarne službe ili izravnim kontaktom – dopisima ili telefonom. U svrhu obrade podataka bolesnice su cenzorirane isključivo kada su na zadnjoj kontroli bile žive, a nismo cenzorirali (uncensored) u slučajevima smrti uzrokovane rakom endometrija. Za potrebe ove studije sačinjena je baza podataka u programu 'Access' (Microsoft). Statistička je obrada učinjena u programu 'Statistic for Windows' uporabom bazične statistike: srednje vrijednosti, medijana, standardna devijacija, postotci, značajnost razlika pomoću hi kvadrat testa i Fisherova točnog testa te t-testa za nezavisne uzorke. Analiza preživljenja učinjena je uporabom Kaplan-Meyerove 'product limited' metode. Statistička značajnost u preživljenju izračunata je pomoću Log rank testa i Coxova regresijskog modela.
Vaginalna brahiterapija kod endometrijskog karcinoma
Rezultati
Ukupno petogodišnje preživljenje izdvojenih 219 bolesnica s rakom endometrija, koje su predmet ovog istraživanja, iznosi 92,8%. Prosječna dob bila je 59,2±8 godina (min. 39; maks. 75). Raspodjela prema dobnim skupinama i udjelu preživljenja prikazana je u tablici 1. Nema značajne razlike u preživljenju bolesnica između pojedinih dobnih skupina, usprkos nešto slabijeg preživljenja u dobnoj skupini od 70 godina i više.
Najveći udio imaju bolesnice s invazijom manjom od jedne trećine, no nema značajne razlike u preživljenju između bolesnica svih kategorija invazije osim skupine bolesnica s invazijom čitave stijenke uterusa. U potonjoj skupini imamo samo tri bolesnice, od kojih su dvije u petogodišnjem razdoblju umrle. Skupina je premala da bi se konačno ocijenila statistička vjerodostojnost.
Statističkom obradom nije nađena statistički značajna razlika u preživljenju između triju podstadija (p=0,6). Ipak je potrebno naglasiti nešto lošije preživljenje u Ic FIGO stadiju, definiranom kao invazija miometrija preko polovice, neovisno o stupnju diferenciranosti tumora.
Histološki podtipovi raka endometrija, koji uključuju tumor svijetlih stanica i serozni tip, imaju petogodišnje preživljenje 94,4% u odnosu na endometrioidni tip tumora s preživljenjem od 92,7%. Budući da je prvih svega 18 smatramo da nije moguća kvalitetna analiza. U toj skupini nema statistički značajne razlike u preživljenju.
Stupanj diferenciranosti tumora endometrija, raspodjela između analiziranih bolesnica i preživljenje po Kaplan-Meyeru prikazani su u tablici 4. Bolesnica sa slabo diferenciranim tumorom (G3) ima samo 15, što čini svega 6,8% od ukupne analizirane skupine žena s nešto lošijim preživljenjem, ali bez postizanja statističke značajnosti.
U promatranom razdoblju neko smo vrijeme primjenjivali i jedan od radikalnih oblika histerektomije u liječenju bolesnica s rakom endometrija. U tu svrhu rabila se, uz obostranu adneksektomiju i zdjeličnu limfadenektomiju, radikalna histerektomija s odstranjenjem maternice, medijalne trećine lateralnih parametrija, 0,5 cm stražnjih parametrija i približno 1–2 cm manšete rodnice. U analizi rezultata prikazane su bolesnice ovisno o vrsti histerektomije, prema učestalosti i petogodišnjem preživljenju. Kako se radikalna histerektomija primjenjivala isključivo u bolesnica mlađih od 70 godina, u analizu su uključene sve bolesnice mlađe od spomenute dobi. Od 219 bolesnica taj kriterij ispunjava njih 200. Iz rezultata se vidi da nema značajne razlike u preživljenju između dviju ispitivanih skupina bolesnica.
Objedinjujući sve čimbenike rizika u jedinstvenu visoko rizičnu skupinu bolesnica (tzv. high risk), uključujući invaziju miometrija preko polovice, te sve slabo diferencirane tumore i neendometrioidnu histološku podvrstu tumora neovisno o invaziji miometrija, razvrstali smo bolesnice u skupinu s niskim rizikom i skupinu s visokim rizikom. Analizom preživljenja dviju skupina bolesnica nismo našli značajnu razliku u petogodišnjem preživljenju.
Statističkom analizom nismo našli značajnih razlika u petogodišnjem preživljenju, ni u stadiju Ib, a niti u stadiju Ic. Štoviše, uporabom radioterapije u Ic stadiju, preživljenje je nešto slabije u odnosu na bolesnice u istom stadiju bez primjene radioterapije. Dodatnom analizom bolesnica u Ic stadiju pokazalo se da nema značajne razlike u prosječnoj starosti (59,3 ± 8 godina) bolesnica bez adjuvantne terapije, u odnosu na 60,4 ± 7,6 godina bolesnica s adjuvantnom terapijom. Također nema razlike u udjelu slabo diferenciranih tumora u bolesnica Ic stadija, 5/31 (16,1%) u bolesnica bez adjuvantne terapije, u odnosu na 8/40 (20,0%) bolesnica u skupini s radioterapijom.
Zasebna analiza načina operativnog liječenja i adjuvantne radioterapije u bolesnica Ic stadija u odnosu na petogodišnje preživljenje ukazuje da nema značajne razlike u udjelu slabo diferenciranih tumora, dok se prosječna dob bolesnica bitno ne razlikuje između četiri skupine. Preživljenje je nešto bolje u podskupinama koje nisu bile dodatno podvrgnute radioterapiji, premda razlika nije statistički značajna (Log rank test).
Radi sveukupnog uvida u važnost prije opisanih i pojedinačno analiziranih čimbenika rizika, iz analize jasno proizlazi da u prvom FIGO stadiju nema razlike u pojedinim čimbenicima rizika. Uporabom Coxove regresijske metode u analizi statističke značajnosti i međuovisnosti pojedinih čimbenika rizika, također nismo našli statističku značajnost za cijelu skupinu, a ni značajnost na razini pojednih čimbenika rizika. χ2-test i razina značajnosti za cijelu skupinu iznose χ2=7,3; p=0,5046.
DALJNJA LITERATURA:
Rasprava
U literaturi postoji više radova koji postavljaju znak upita o korisnosti radioterapije zdjelice nakon sveobuhvatnog i ispravno definiranog opsega bolesti prvog FIGO stadija. Naime, primjena vanjske iradijacije zdjelice u bolesnica koje su podvrgnute opsežnom kirurškom zahvatu, pri čemu je patohistološkim i citološkim pregledom isključena mogućnost postojanja diseminacije osnovne bolesti izvan uterusa (negativna peritonealna citologija, negativne limfne žlijezde, tumorsko nezahvaćanje seroze uterusa i adneksa), ne doprinosi boljitku u smislu preživljenja. Nadalje, nije jasna korisnost primjene eventualne sistematske adjuvantne terapije u smislu prevencije hematogenog rasapa bolesti.
Invazija miometrija malignim procesom endometrija, a posebno invazija miometrija koja zahvaća vanjsku trećinu dokazana je kao važan prognostički čimbenik u smislu korelacije s recidivom bolesti u zdjelici i udaljenim sijelima. Prema rezultatima naše studije, u bolesnica s negativnim limfnim čvorovima nema bitne razlike u preživljenju s obzirom na dubinu invazije miometrija.
Ipak, potrebno je naglasiti da smo imali tri bolesnice s invazijom čitave stijenke, od kojih su dvije unutar petogodišnjeg razdoblja preminule. U istraživanju nismo našli razlike u preživljenju između poznatih čimbenika rizika, kao što su diferenciranost tumora i histološka podvrsta tumora. Nadalje, ne samo da nema pojedinačnih čimbenika koji bi bili značajni, već i sveukupna usporedba pomoću Coxova regresijskog modela dokazuje da ni jedan istraženi čimbenik rizika nema statističku valjanost. Prenešeno u kliničku praksu, bez obzira na dobro definirane čimbenike rizika koji se pojedinoj bolesnici mogu odrediti te je svrstati u tzv. skupinu s povišenim rizikom, sveukupno preživljenje se bitno ne razlikuje u odnosu na skupinu bolesnica s niskim rizikom. Stoga svako daljnje liječenje klasičnim tehnikama postoperativnog zračenja zdjelice nema previše smisla i u tim slučajevima možemo ih smatrati određenim oblikom prekomjernog liječenja (overtreatment).
Adjuvantno liječenje zračenjem u Republici Hrvatskoj nije cijenom ni približno usporedivo s istovjetnim postupkom u zapadnim zemljama. Bez obzira na relativno nisku cijenu medicinskih usluga u našoj zemlji, neetično je liječiti bolesnice metodama koje nemaju svoju učinkovost zasnovanu na činjenicama, čime se drugim bolesnicima oduzima mogućnost primjene radioterapije u kurativne svrhe. Konačno, izbjegavanjem nepotrebnih opterećenja raspoloživih resursa za primjenu radioterapije smanjit će se zastoj i podići kvaliteta pružene usluge. Primjena radioterapije na lokalnoj razini, u smislu adjuvantne terapije, ima određenu ulogu u kontroli bolesti na lokalnoj razini, ali bez jasnog učinka na ukupno preživljenje. Tu činjenicu potvrđuju i rezultati našeg, premda retrospektivnog istraživanja. Dvije prospektivne randomizirane studije također jasno dokazuju neučinkovitost takve terapije u bolesnica s rakom endometrija. Kako istraživanjem nisu obuhvaćene bolesnice u kojih nije učinjena limfadenektomija, ostavljamo otvorenom mogućnost primjene postupka s radioterapijom, posebno u bolesnica s dubljom invazijom miometrija i slabo diferenciranim oblikom raka endometrija.
Prema rezimiranom prikazu više studija kojima se uspoređuje pojavnost udaljenih metastaza i lošeg ishoda u odnosu na primjenu adjuvantne radioterapije i dubine invazije miometrija u području zdjelice, proizlazi da adjuvantna terapija ne doprinosi boljitku sveukupnog preživljenja. Stoga bolesnicama kojima je sveobuhvatnim kirurškim stagingom isključeno širenje bolesti izvan maternice ne bi trebalo primijeniti adjuvantno liječenje radioterapijom. Primjena radioterapije zdjelice može se ostaviti kao terapijski izbor za lokalni recidiv bolesti. Imperativ suvremene ginekološke onkologije u liječenju bolesnica s rakom endometrija uključuje provođenje sveobuhvatnog određivanja proširenosti bolesti, čime omogućujemo točno definiranje stadija bolesti sa svim poznatim čimbenicima rizika i, nadalje, izbor najboljeg modaliteta liječenja.
Zaključno, prema našoj retrospektivnoj analizi čimbenika rizika u bolesnica s rakom endometrija prvog FIGO stadija (negativni limfni čvorovi, lavat negativan), premda analiza ima sve manjkavosti retrospektivnih istraživanja, primjenom radikalne histerektomije i adjuvantne radioterapije zdjelice ne postižu se bolji rezultati preživljenja, i svaku daljnju primjenu treba temeljito preispitati.
 |
prof. dr. sc. Herman Haller
1. dopredsjednik HDGO
Klinika za ginekologiju i porodništvo,
Cambierieva 17/5, HR-51 000 Rijeka
tel./fax +385 (51) 338 555
haller@hdgo.hr
|
izvorni članak
|
GYNAECOL PERINATOL
|
| |
Literatura:
1. Boyle P, La Vecchia C, Walker A. Annual report on the results of
treatment in gynaecological cancer. J Epidemiol Biostat 2001;
6(1):45–86.
2. Announcements: FIGO stages – 1988 revision. Gynecol Oncol 1989;35:125–7.
3. Podratz KC, Mariani A, Webb MJ. Staging and therapeutic value of
lymphadenectomy in endometrial cancer. Gynecol Oncol 1998;70:163–4.
4. Tavassoli FA, Devilee P (eds.) World Health Organization
Classification of Tumours. Pathology and Genetics of Tumours of the
Breast and Female Genital Organs. IARC Press: Lyon 2003;218.
5. Fanning J, Navanati PJ, Hilgers RD. Surgical staging and high dose
rate brachytherapy for endometrial cancer: limiting external
radiotherapy to node positive tumors. Obstet Gynecol 1996; 87:1041–4.
|
:: važne pravne informacije ::
HDGO portal pruža stručne informacije o brojnim temama i
događanjima u ginekologiji, opstetriciji i humanoj reprodukciji. Svrha
navedenih informacija nije davanje medicinskih savjeta ili uputa o
uporabi pojedinih proizvoda niti promocija pojedinih proizvoda kao
takvih. Niti jedan posjetitelj web portala ne smije koristiti
informacije sadržane na ovom portalu za dijagnosticiranje ili liječenje
zdravstvenog problema ili bolesti bez savjetovanja sa stručnim
medicinskim osobljem jer su informacije objavljene na portalu predviđene
kao dodatak, a ne kao zamjena za stručnost, vještinu, znanje, iskustvo
i procjenu specijaliste za ginekologiju i opstetriciju koji se brine o
bolesnici, odnosno trudnici.
HDGO je poduzeo i ubuduće će poduzimati odgovarajuće napore
kako bi informacije sadržane na ovom web portalu bile točne i precizne,
ali istovremeno ne daje nikakva jamstva glede njihove potpunosti.
Shodno tome, takve informacije ne mogu služiti kao predložak za sudsko
medicinska vještačenja. Takve informacije HDGO priopćuje svojim
članovima na redovitim okupljanjima i putem stručnih smjernica odobrenih
od strane nadležnih tijela.
Stručne smjernice HDGO donose se prema strogim stručnim pravilima i
specifičnim uvjetima ginekološke i opstetričke struke u RH, te se nakon
odobrenja od strane nadležnih tijela objavljuju s posebnom napomenom.