Uvod
Hormonska kontracepcija koristi se od 1960. godine. Pola stoljeća kliničkog iskustva, dobivenog praćenjem oko 300 milijuna žena diljem svijeta, učinili su hormonsku kontracepciju najviše istraživanim medicinskim preparatom u povijesti. Zbog neupitnog utjecaja na planiranje obitelji, kao i brojnih nekontracepcijskih dobrobiti, ova se metoda kontracepcije smatra jednim od najznačajnijih postignuća dvadesetog stoljeća u području zdravstva.
Od uvođenja hormonske kontracepcije na tržište dogodile su se značajne promjene. Smanjila se doza etinilestradiola (EE) s prvotnih 100μg na <35μg po tableti. Uporaba mestranola gotovo je u potpunosti iščezla. Uveden je prirodni 17-beta estradiol kao estrogenska sastavnica u kombiniranoj kontracepciji. Povećan je izbor gestagena od prvotnih 2 na više od 15. Trajanje primjene aktivnih tableta produljeno je s originalnih 21/7 na 24/4, 84/7 odnosno 365 dana. Uvedeni su novi načini primjene: transdermalni naljepci, vaginalni prsten, intrauterini sustav (IUS), implantati i injekcijska kontracepcija.
Sniženje doze estrogena te izbor različitih gestagena smanjilo je učestalost rizika i nuspojava, što
zajedno s većim izborom načina i režima te oblika primjene omo gućuje liječnicima individualizaciju pri izboru kontraceptiva. Danas na tržištu postoji 100-tinjak različitih hormonskih kontracepcijskih preparata koji se prodaju pod više od 500 različitih tvorničkih naziva.
Dokazano je da u zemljama koje imaju jednostavniji pristup, s velikim izborom različitih hormonskih kontracepcijskih pripravaka postoji veća učestalost korištenja istih. Na tržištu Republike Hrvatske postoji svega 12 hormonskih kontracepcijskih preparata. Zadaća je sustava omogućiti široki izbor raznolikih sredstava kako bi se povećao izbor i omogućio individualni pristup.
Zadaća liječnika je da poznavanjem najnovijih spoznaja o metodama kontracepcije omogući prilagođivanje terapije pojedinoj pacijentici i njezinim potrebama.
DALJNJA LITERATURA:
Kombinirana hormonska kontracepcija
Kombinirana hormonska kontracepcija sastoji se od sintetskih i prirodnih estrogena i gestagena. Kontracepcijskom učinku doprinose obje sastavnice. Estrogenska sastavnica inhibira sekreciju folikulostimulirajućeg hormona (FSH) na razini hipofize i tako sprečava selekciju, rast i sazrijevanje dominantnog folikula. Kao posljedica toga suprimiran je porast razine estrogena u sredini ciklusa koji predstavlja impuls za poticanje vršne vrijednosti luteinizirajućeg hormona (LH).
Estrogenska sastavnica stabilizira također endometrij, svodeći na minimum nepravilna krvarenja. Pojačava i učinak gestagena povećavajući koncentraciju progesteronskih receptora. Spomenuti učinci omogućili su u piluli smanjenje doze gestagena.
Gestagenska sastavnica sprečava pojavu vrška LH i tako sprečava ovulaciju. Cervikalna sluz pod utjecajem gestagena postaje gušća, oskudnija te manje rastezljiva, što oštećuje transport i penetraciju spermija. Gestagen-ska sastavnica također uzrokuje progresivno stanjenje i atrofiju endometrija te smanjeno stvaranje glikogena u žlijezdama, čime endometrij postaje nekvalitetan za implantaciju. Također, dovodi do redukcije vaskularizacije, smanjeno stvaranje uterotonika i vazoaktivnih prostaglandina, čime se uz korištenje hormonske kontracepcije mogu objasniti oskudnija i manje bolna prijelomna krvarenja.
Gestageni djeluju i na motilitet uterusa te na peristaltiku i sekreciju unutar jajovoda, ometajući
transport jajašaca i spermija. Kombinirana hormonska kontracepcija dostupna je u obliku: oralnih preparata različitih sastava, doza i režima primjene; transdermalnih naljepaka; vaginalnih prstenova te injekcijskih preparata.
Kombinirana oralna hormonska kontracepcija
Nekoliko se promjena posljednjih godina dogodilo na polju kombinirane oralne hormonske kontracepcije: snižena je doza estrogena, počeo se koristiti prirodni estrogen kao estrogenska sastavnica te su uvedeni novi gestageni.
Dizajnirani su novi režimi primjene: skraćen je interval u kojem se ne koriste aktivne tablete (engl. pill free interval) na 4 (24/4) odnosno 2 (26/2) dana, napravljen je produljeni (84/4) i kontinuirani režim (365).
Sniženje doze estrogena
Šezdesetih godina prošlog stoljeća ustanovljeno je da etinil estradiol (EE) primijenjen u visokoj dozi povisuje rizik nastanka venske (VTE) i arterijske (ATE) tromboembolije. Visoka je doza estrogena povezana i s nastankom nuspojava, poput glavobolje, napetosti dojki, zadržavanja tekućine, napuhnutosti i mučnine. Od tog vremena doza estrogena kontinuirano je smanjivana.
Tableta koje sadrže visoku dozu (?50 μg EE) danas na tržištu nema. Uvođenje potentnih gestagena, koji primijenjeni u niskoj dozi imaju snažno gonadotropno djelovanje, omogućilo je smanjenje doze estrogena na <50 μg. Preparati koji sadrže 50 μg EE-a danas se izuzetno rijetko koriste i to samo u žena na određenoj anti epileptičkoj terapiji. Niskodozirani preparati koji sadrže EE u dozi od 30 i 35 μg danas se smatraju standardom.
U novije su vrijeme napravljeni i ultraniskodozirani preparati koji sadrže 20 μg EE-a. Godine 2001. na tržište dolazi vaginalni prsten, a potom oralni hormonski kontraceptivi koji sadrže 15 μg EE-a. Godine 2010. na tržište izlazi najniže dozirani oralni hormonski kontraceptiv koji sadrži 10 μg EE-a (Lo Loestrin®, Warner Chilcott, Njemačka). Smatra se da sniženje doze EE-a ispod 10 μg nema smisla zbog velike mogućnosti nastanka probojnih krvarenja i hipomenoreja. Doze gestagena snižavale su se ravnomjerno s dozom estrogena. Promjene u dozi estrogena tijekom vremena prikazane su na slici 1.
Novije studije pokazuju da ultraniskodozirani kontraceptivi imaju manji rizik nastanka VTE-a od onih koji sadrže standardnu dozu.1,2 Neke studije pokazuju da kombinirani kontraceptivi, koji sadrže nižu dozu estrogena od standardne, imaju upola manju učestalost subjektivnih nuspojava koje se povezuju s estrogenskom sastavnicom (napetost grudi, mučnina, zadržavanje tekućine.
Osim spomenutih prednosti, postoje i potencijalni nedostatci ultraniskodozirane hormonske kontracepcije. Oni preparati, koji koriste režim 21/7 i u svom sastavu imaju gestagene starije generacije, slabije suprimiraju FSH, što može dovesti do rasta folikula u pill free intervalu i moguće ovulacije. Unatoč spomenutom, zbog djelovanja gestagenske sastavnice, ovi kontraceptivi imaju usporedivu kontracepcijsku učinkovitost kao i oni sa standardnom dozom estrogena.
Kod ultranisko doziranih tableta koje sadrže gestagene treće generacije, poput desogestrela i gestodena, nastanak ovulacije nije zami jećen. Nastanak ovulacije nije zamijećen ni kod novih ultraniskodoziranih preparata koji imaju skraćen pill free interval i primjenjuju se u režimu 24/4.
Jedan od potencijalnih nedostataka ultranisko doziranih kontraceptiva je promjena u menstruacijskom ciklusu. Točkasta (engl. spotting) i nepravilna krvarenja češći su u prvim mjesecima korištenja, potom nestaju ili se smanjuju. Uz ultranisko dozirane preparate krvarenja se uobičajeno javljaju pri korištenju početnih tableta iz kutije te u sredini ciklusa.
Hipomenoreja također može biti posljedica korištenja ultranisko doziranih preparata. Učestalost probojnih krvarenja ovisi također i o gestagenu koji se koristi u pojedinom preparatu i režimu primjene. U korisnica ultranisko doziranih preparata koji sadrže slabije potentne gestagene, može se javiti amenoreja, krvarenje pri uzimanju tableta pri kraju pa kiranja i hipermenoreja.
Dodatno, niske vrijednosti estrogena mogu dovesti do suhoće rodnice i dispareunije te manje stimulacije porasta krvnog globulina koji veže spolne hormone (engl. sex hormone binding globulin, SHBG), što može biti potencijalni nedostatak u liječenju akni i hirzutizma.
Također je postojala bojazan da ultranisko dozirani kontraceptivi, ukoliko se primijene kod adolescenata, onemogućuju postizanje vršne koštane mase. Danas je dokazano da se bez obzira na dob korisnice nisko dozirani i ultranisko dozirani hormonski kontraceptivi ne razlikuju u svom djelovanju na gustoću kosti i biljege koštane pregradnje.
Uz korištenje ultraniskih doza EE-a mogu prevladavati znaci dominacije progesterona kao što su umor, letargija, depresija, smanjenje libida, povećanje apetita, prirast težine, vaginitis uzrokovan
kandidom, regresija dojki, hipomenoreja, gubitak kose difuznog tipa, a androgeni gestageni mogu uzrokovati akne, masnoću kose i hirzutizam. Još uvijek se ne zna imaju li ultranisko dozirani kontraceptivi jednako dobar učinak glede prevencije karcinoma jajnika kao oni koji koriste standardnu dozu.
Izbor između oralnih kontraceptiva koji sadrže 30 ili 20 μg EE-a temelji se na kliničkim znacima i anamnezi žene. Ultranisko dozirane preparate vjerojatno a priori treba dati ženama koje imaju povišene kardiovaskularne rizike, koji ne predstavljaju kontraindikaciju za koriš tenje kombiniranih hormonskih preparata, poput onih koje puše, koje imaju umjerenu dobro kontroliranu hipertenziju
te one s dijabetesom bez vaskularnih komplikacija.
Ultranisko dozirani hormonski preparati prikladni su i za žene koje i u prirodnom menstruacijskom
ciklusu imaju simptome viška estrogena, poput mastodinije i mučnine. Kandidati za primjenu ultranisko doziranih preparata su i žene koje imaju nuspojave za vrijeme uzimanja aktivnih tableta od 30 μg EE-a i povezuju se s estrogenskom sastavnicom (mučnine, napetost dojki, retencija tekućine, glavobolje). Žene koje navedene nuspojave imaju u vrijeme pill free intervala kandidati su za produljenu ili kontinuiranu primjenu.
Ultranisko dozirani preparati registrirani u Republici Hrvatskoj su:
Yaz® – sastav: 20 μg EE/drospirenon 3 mg, režim24/4, proizvođač: Bayer AG;
Logest® – sastav: 20 μg EE/75μg gestoden, režim: 21/7, proizvođač: Bayer AG;
Novynette® – sastav: 20 μg EE/150μg desogestrel, režim: 21/7, proizvođač: Gedeon Richter.
Prirodni estrogen
Dosadašnji pokušaji korištenja prirodnog estradiola (17??estradiol) u kontracepcijske svrhe bili su neuspješni. Primjena vjerojatno suboptimalnih doza E2 i neodgovarajućeg odnosa s gestagenima, rezultira slabom kontrolom ciklusa i visokom učestalošću nepravilnih krvarenja. Ti su čimbenici jedan od najčešćih razloga odustajanja od terapije.
U svibnju 2009. godine u Europi je pod nazivom Qlaira® (Bayer, AG) postao dostupan prvi oralni kontraceptiv koji sadrži prirodni estrogen (estradiol valerat, E2V). U ovom preparatu E2V kombiniran je gestagenom dienogestom (DNG) u jedinstveni dinamični četvero-fazni režim kojim se najsličnije moguće pokušalo imitirati prirodni ciklus. Upravo je dinamični estrogen step-down i gestagen step up režim, proveden kroz 26 dana, omogućio dobru kontrolu ciklusa.
Prve dvije tablete sadrže samo E2V u dozi od 3 mg. Estrogen sam koristi se sa svrhom pripreme endometrija. Sljedećih pet tableta sadrže E2V u nižoj dozi (2mg) i postepeno se uvodi gestagen DNG u dozi od 2 mg. Potom slijedi 17 tableta s istom dozom E2V kao u prethodnim tabletama (2 mg) uz povišenu dozu gestagena DNG-a (3 mg). Na kraju primjenjuju se dvije tablete koje sadrže samo E2V u dozi od 1 mg. Nakon 26 aktivnih tableta slijede 2 tablete koje sadrže placebo i omogućuju prijelomna krvarenja.
Rana dominacija estrogena omogućuje proliferaciju endometrija i senzibilizira tkivo na djelovanje gestagena, a dominacija gestagena u sredini i na kraju ciklusa odnosno umjerena estrogenska aktivnost koja slijedi u krajnjem stadiju, osigurava stabilnost endometrija.
Kratki interval od dva dana bez hormona pokazao se dovoljnim da u većine žena uzrokuje mjesečno krvarenje. Takav režim primjene osmišljen je iz dva razloga. Kontinuirana primjena hormona kroz 26 dana s minimalnim padom estrogena na kraju ciklusa, omogućava stabilne vrijednosti u krvotoku, što rezultira eliminacijom premenstrualnih simptoma: glavobolju i dismenoreje.
Kontinuirano uzimanje tableta, s druge strane, omogućava redovito uzimanje, bez stanke, što za posljedicu ima povećavanu suradljivost i izbjegavanje preskakanja tableta. Spomenuto povećava kontracepcijsku učinkovitost i izbjegava pojavu intermenstruacijskog »spottinga«. Adekvatna kontrola ciklusa (s 20% amenoreja) postignuta je prvi puta kod ovog preparata, nasuprot prethodno katastrofalnim rezultatima s drugim formulacijama koje koriste 17-beta estradiol. Kontracepcijska učinkovitost kao i podnošljivost ovog preparata slična je standardnim kontraceptivima koji postoje na tržištu.
E2V je gotovo identičan u smislu farmakokinetike i u potpunosti identičan u farmakodinamici prirodnom estradiolu. 1,0 mg E2V-a ekvivalent je 0,76 mg E2. Za razliku od EE-a uz korištenje E2V-a manje se stimulira sinteza proteina jetre. Klinički se to očituje smanjenom stimulacijom SHBG-a, anginotenzinogena i hemostatskih parametara. DNG ima protektivni učinak na endometrij i osigurava stabilnost ciklusa u dozi od 2,0 i 3,0 mg.
Uz korištenje ovog kontraceptiva dolazi do porasta lipoproteina visoke gustoće (engl. high density lipoprotein, HDL), dok su vrijednosti protrombinskog fragmenta 1+2 i D-dimera relativno nepromijenjene. Promjene prokoagulantnih parametara manje su izražene ovim kontraceptivom u odnosu na one koji sadrže levonorgestrel.
Ta spoznaja može biti poglavito privlačna za žene starije od 35 godina i one s nekompliciranim
dijabetesom. Ovaj je kontracepcijski pripravak također pri kladan za žene koje u pill free intervalu imaju simptome estrogenskog manjka poput glavobolja, promjena raspoloženja s obzirom da 20% žena uz ovaj preparat nema prijelomna krvarenja.Trajanje i intenzitet planiranog prijelomnog krvarenja je niži u odnosu na klasične kontraceptive, dok je učestalost i intenzitet intracikličkih krvarenja slična klasičnim kontraceptivima. Iako se metabolički profil čini sigurnijim od kontraceptiva koji sadrže EE kontraindikacije za korištenje Qlaira® su iste. Qlaira® ima odobrenje za dvije indikacije: oralni kontraceptiv i liječenje menoragije i /ili hipermenoreje bez organskog uzroka kod žena koje žele kontracepciju.
U novije vrijeme napravljen je i kombinirani kontraceptiv koji sadrži 17 ??estradiol 1.5 mg u kombinaciji s nomegestrol acetatom (NOMAc) 2,5 mg. Ovaj monofazičan preparat koji u pakiranju ima 24 aktivne tablete i 4 tablete koje sadrže placebo, prema dosadašnjim istraživanjima pokazuje obećavajuće rezultate. Studije o metaboličkim i vaskularnim učincima se očekuju.
Novi gestageni
Gestageni koji su se do sada koristili u sklopu oralne hormonske kontracepcije strukturalno su slični testosteronu (derivati 19-nortestosterona koji uključuju estrane i gonane) ili progesteronu (derivati 17 OH progesterona ili pregnani i derivati 19-norprogesterona ili norpregnani) (shema 1.).
U novije vrijeme sintetizirani gestageni namijenjeni peroralnoj uporabi smatraju se gestagenima tzv. četvrte generacije i uključuju: drospirenon (DRSP), dienogest (DNG) i nomegestrol acetat (NOMAc). Spomenuti gestageni sintetizirani su sa ciljem smanjenja neželjenih učinaka. Svi imaju izražen progesteronski učinak uz istovremeni antiestrogenski učinak na sluznicu maternice.
Imaju snažan antigonadotropni učinak i izostanak afiniteta vezanja za androgene i glukokortikoidne receptore.
Drospirenon
Drospirenon (DRSP) je derivat spironolaktona zbog čega ima jedinstvena antimineralokortikoidna i antiandrogena svojstva. Doza od 3,0 mg koja se koristi u sklopu kombiniranih oralnih kontraceptiva ekvivalent je 25 mg spironolaktona. Zbog antimineralokortikoidnog djelovanja ovaj gestagen se suprotstavlja estrogenom uvje tovanoj stimulaciji renin-angiotenzin-aldosteronskog sustava. Zbog blokiranja vezanja aldosterona na mineralokortikoidni receptor kombinacija DRSP-a i EE-a dovodi do ekskrecije vode i natrija, a time do blagog smanjenja tjelesne težine i krvnog tlaka u odnosu na klasične oralne kontraceptive.
S obzirom na spomenutu aktivnost drospirenon može potencijalno inducirati hiperkalijemiju u žena s renalnom insuficijencijom, disfunkcijom jetre i nadbubrežne žlijezde te onih koje uzimaju lijekove koje dovode do povišenja kalija u serumu. DRSP se također veže za androgeni receptor, inhibira aktivnost 5-??reduktaze i smanjuje biosintezu androgena, čime postiže antiandrogeni učinak. Iako mu je antiandrogeni učinak niži nego kod ciproteron acetata (CPA), dovoljan je da se u kombinaciji s EE-om koristi u terapiji žena s hiperandrogenim stigmama.
Drospirenon je specifičan i po tome što je jedini gestagen koji se koristi u sklopu oralne hormonske kontracepcije, koji poput prirodnog progesterona ima sposobnost vezanja za receptore gama-aminomaslačne kiseline (engl. gamaaminobutiric acid, GABA), što dovodi do emocionalne
stabilnosti. Upravo zbog pozitivnog učinka na zadržavanje tekućine i pozitivnog psihotropnog djelovanja, danas se tablete s drospirenonom smatraju kontraceptivom izbora u žena koje imaju premenstrualne tegobe.
Prirodni progesteron i neki gestageni metaboliziraju se u mozgu u alopregnenolon koji djeluje kao agonist receptora za GABA-u. To za posljedicu ima anksiolitičko, sedativno i anitepileptičko djelovanje. Time se mogu objasniti promjene raspoloženja, pospanost i depresija koja se vidi kod prirodnog progesterona, ali ne i kod drugih gestagena koji se ne konvertiraju u alopregnenolon. Gestageni i estrogeni također utječu na aktivnost beta-endorfina. DRSP uzrokuje značajan porast bvta-endorfina u svim područjima mozga osim parijetalnog režnja i nema učinak na vrijednosti alopregnenolona.
Drospirenon se koristi u piluli Yasmin® (Bayer AG) koja sadrži 3,0 μg EE-a i 3,0 mg DRSP-a oni se koriste po režimu 21 aktivna tableta nakon kojih slijedi 7 tableta placeba. Nakon dolaska na tržište 2001. godine pa sve do pojave drugog oralnog kontraceptiva koji sadrži drospirenon Yaz® 2006. godine, ovaj je kontraceptiv bio najprodavaniji na tržištu. Yasmin® ima istu učin kovitost u liječenju akni kao i Diane-35® (Bayer AG).
Yaz® (Bayer AG) sadrži nižu dozu EE-a u odnosu na Yasmin® (20,0 μg), a istu dozu DRSP-a (3,0 mg). Ovaj je kontraceptiv jedinstven zbog toga što ima tri indikacije za pri mjenu: kontracepcija, liječenje akni žena koje trebaju kontracepciju i prevencija premenstrualnog disforičnog poremećaja (engl. premenstrual dysphoric disorder, PMDD). Koristi se po režimu 24 aktivne tablete i 4 dana placeba, čime se unatoč niskoj dozi estrogena smanjuje mogućnost razvoja folikula u jajnicima, u odnosu na preparate koji koriste režim 21/7. S obzirom da drospirenon ima poluživot >30 sati, njegova se aktivnost produljuje i na vrijeme bez aktivnih tableta.
Produljen režim uzimanja aktivnih tableta dovodi do oskudnijih mjesečnih krvarenja. Skraćenje pill free intervala omo gućava stalnu inhibiciju folikulogeneze i smanjuje fluktuaciju hormona, što za rezultat ima izraženiju kontra cepcijsku učinkovitost i manje simptoma koji se povezuju s padom estrogena u pill free intervalu, u smislu glavobolje, napetosti dojki, promjene raspolož
enja te bolnih menstruacija.
Poznato je da uzimanje folne kiseline u najmanjoj dozi od 400 μg najmanje jedan mjesec, odnosno u prva tri mjeseca trudnoće, smanjuje rizik nastanka defekata neuralne cijevi ploda. Sa svrhom pripreme za trudnoću nakon prestanka korištenja kontracepcije, na američkom su tržištu registrirani preparati identični Yasminu® i Yazu®, koji dodatno sadrže folnu kiselinu. Safyral® (Bayer AG) je 21/7 režim, koji sadrži EE 30,0 μg/drospirenona 3,0 mg i levomefolate kalcija 451 μg u svakoj tableti. Beyaz® (Bayer AG) sadrži 20,0 μg EE i 3,0 mg drospirenona uz dodatak 451μg levomefolat kalcija.
Dienogest
Dienogest se smatra hibridnim gestagenom jer kombinira svojstva 19-nortestosterona i derivata progesterona. Naime, dienogest je derivat 19-C gestagena, koji nasuprot ostalim gestagenima ovog tipa ne sadrži etilnu skupinu, već na poziciji 17-beta ima cijanometilnu skupinu.
Stoga nema nikakvo androgeno već naprotiv antiandrogeno djelovanje koje otprilike odgovara 40% antiandrogenom djelovanju ciproteron acetata. Ta svojstva čine ga prikladnim za uporabu u žena s hiperandrogenim stigmama. Dienogest je gestagen u oralnom kontraceptivnom pripravku Valette® (Bayer AG) kao i u novom pripravku koji sadrži E2V Qlaira® (Bayer AG). Ima izražen antiestrogeni učinak na tkivo endometrija pa se ovaj gestagen koristi i u terapiji endometrioze.
Specifična svojstva dienogesta je izostanak interakcije s transportnim proteinima SHBG i globulinom koji veže kortizol (engl. cortisol binding globulin, CBG). Uz njegovu je uporabu primijećen negativan učinak na metabolizam lipida, jetre i hemostatskih čimbenika te metabolizam štitne žlijezde.
Nomegestrol acetat (NOMAc)
NOMAc je vrlo potentan, visoko selektivan progesteron, koji je strukturalno sličan 19-norprogesteronu. Ponaša se kao potpuni agonist progesteronskog receptora koji nema afinitet vezanja za androgene i glukokortikoidne receptore. U studijama na životinjama pokazao je umjerenu antiandrogenu i snažnu antiesterogenu aktivnost.
U kliničkim studijama pokazao je vrlo izraženu supresiju aktivnosti gonadotropina te neutralan učinak na hemostazu, lipide i metabolizam ugljikohidrata. Ne uzrokuje stimulaciju normalnih ili karcinomskih stanica dojke. U tijeku su klinička ispitivanja monofazičnog oralnog kontraceptiva koji sadrži 2,5 mg NOMAc-a i 1,5 mg 17-beta estradiola (E2) primijenjenih po režimu 24/4. U III. fazi kliničkog ispitivanja ovaj je preparat pokazao jednaku kontracepcijsku učinkovitost kao i preparat koji sadrži 3,0 mg drospirenona i 30,0 μg EE-a.
Rezultati ispitivanja ukazuju da ovaj preparat ima manje izražen učinak na hemostazu, metabolizam lipida i ugljikohidrata te na parametre upale, u odnosu na preparat koji sadrži 150 μg levonorgestrela i 30 μg EE-a. Spomenuta klinička opažanja su obećavajuća. Očekuje se objava rezultata III. faze kliničkih istraživanja.
Trimegeston (TMG)
Trimegeston je derivat 19-norprogesterona. Napotentiji je gestagen u smislu transformacije endometrija. U pretkliničkim studijama pokazao je izostanak stimulacije GABA–ergičkog sustava, čime se tumači izostanak neželjenih učinaka na promjenu raspoloženja. Istražuje se kontracepcijski potencijal ovog gestagena u sklopu transdermalnog sustava.
Nestoron (NES)
Nestoron je derivat 19-norprogesterona. Ima snažan progesteronski učinak i nema afinitet vezanja za androgeni receptor (AR) i SHBG. Veže se za glukokortikoidne receptore no ne pokazuje glukokortikoidnu aktivnost u dozama koje se koriste u kontracepciji. S obzirom da od svih gestagena ima najsnažniju antiovulatornu aktivnost, koristi se u malim dozama.
U posljednjoj su fazi istraživanja vaginalnog prstena koji sadrži 150 μg NES-a i 15 μg EE-a. U prvim fazama istraživanja je vaginalni prsten koji sadrži NES i prirodan estradiol. U kliničkoj fazi ispitivanja je kontracepcijski gel za kutanu uporabu koji sadrži NES. Također se razvija novi sustav koji se u obliku brzo sušećeg spreja nanosi na kožu i sadrži EE ili E2 i NES. NES se
također testira kao implantat koji otpušta 100 μg.
Describe the mode of action of oral contraceptives
Kraći pill free interval
Od uvođenja oralnih hormonskih kontraceptiva na tržište 1960. godine većina preparata sadržavala je 21 aktivnu tabletu; nakon toga je slijedila 7-dnevna pauza ili uporaba 7 tableta koje su sadržavale placebo. Uvođenje upravo takvog režima primjene odraz je povijesnog konteksta vremena u kojem su kontracepcijske tablete nastale, a ne znanstveno etabliranih medicinskih
razloga. Naime, 50-tih godina prošlog stoljeća, kada su uvedeni hormonski kontraceptivi, iz političkih i religijskih je razloga bilo bitno izbjeći pretpostavku da kontracepcija interferira s »normalnim« menstruacijskim ciklusom.
S obzirom da su gestageni u prvim kontracepcijskim tabletama upotrebljavani u vrlo visokim dozama, često je trebalo 4–5 dana da te vrijednosti padnu dovoljno nisko da dozvole ljuštenje endometrija. Upravo da bi se u ozbir uzele varijacije u izlučivanju, empirijski je napravljena stanka od 7 dana koja je omogućavala redovita krvarenja oko očekivanih 28 dana.
Dodatno, hormonska kontracepcija koja se tada koristila u visokim dozama, vrlo je često uzrokovala nuspojave koje su nalikovale trudnoći. Jedini testovi na trudnoću koji su u to vrijeme bili na raspolaganju bili su pozitivni tek nakon 6 tjedana trudnoće, a za dobivanje rezultata trebalo je tri dana. Stoga je periodično krvarenje trebalo postojati, da bi žene bile sigurne da nisu trudne te da bi mogle početi korištenje novog pakiranja. Poznato je da krvarenja uz hormonsku kontracepciju nisu prave menstruacije, već prijelomna krvarenja koja nastaju prestankom djelovanja hormona na endometrij. Stoga nema medicinskog razloga koji bi ograničio primjenu aktivnih tableta.
Dodatno, ustanovljeno je da upravo u pill free intervalu žene imaju najviše subjektivnih simptoma
nepodnošenja, koji se povezuju s korištenjem hormonske kontracepcije. Naime, pokazano je da u žena koje odustaju od hormonske kontracepcije zbog nuspojava, iste nastaju tri puta češće u pill free intervalu nego u periodu korištenja aktivnih tableta (tablica 1.). Također je dokazano da simptomi nestaju u više od 70% takvih žena ukoliko se produlji vrijeme korištenja aktivnih tableta.
Poznato je da gonadotropini i folikularna aktivnost (mjerena estradiolom i inhibinom B) rastu između trećeg i četvrtog dana pill free intervala. U tom periodu može doći do aktivacije folikulogeneze u jajnicima. Razvoj folikula poglavito je vidljiv u žena prekomjerne tjelesne težine i onih koje zakasne s uzimanjem novog pakiranja. Produljenje korištenja aktivne komponente odnosno skra ćenje pill free intervala dovodi do snažnije inhibicije hipofizno-ovarijske osovine. Snažnija supresija gonadotropina uz uporabu ovih preparata izraženije supri mira i endogene estrogene aktivirane u pill free intervalu, čime se smanjuje učestalost točkastih i intercikličkih krvarenja, a prijelomna krvarenja postaju kraća i oskudnija.
Produljen ili kontinuirani režim
Ako se gleda u povijest, žene su zbog većeg broja trudnoća i dojenja imale manji broj menstruacijskih ciklusa. Za vrijeme industrijske revolucije žene su menstruirale oko 150 puta u životu. Današnje žene tijekom reprodukcijskog perioda imaju prosječno 450 menstruacija. Mnogi autori upravo tumače povećanu učestalost karcinoma dojke, jajnika i endometrija većim brojem menstruacija. Danas se zna da je jedina prednost redovitih menstruacija u žena s hemokromatozom, koje menstruacijom gube višak željeza. Ranih 70-tih godina ustanovljeno je da oralna hormonska kontracepcija može zaustaviti rast endometriotičnih plakova indukcijom "pseudotrudnoće". Eliminacijom placebo pilula ustanovljeno je i smanjenje dismenoreje žena s endometriozom.
Najviše rabljene tablete za tu svrhu bile su one koje su sadržavale levonorgestrel jer je dugi poluživot ovog gestagena ograničio nastanak nepravilnih krvarenja i spottinga te njegova dokazanog snažnog gestagenskog učinka. Eliminacija placebo tableta predlagana je i u slučajevima kada se zbog praktičkih razloga trebalo odgoditi krvarenje. Uporabom produljene kontracepcije, odnosno skraćenjem broja menstruacija, dodatne dobrobiti postižu se i u žena s obilnim krvarenjima s posljedičnom anemijom te onih s miomima maternice.
Današnje, moderne žene žele rjeđe menstruirati. Čak 40% žena uopće ne želi menstruirati, a dodatnih 30% menstruiralo bi svakih 3–6 mjeseci. Stoga je zbog sveg spomenutog osmišljena produljena odnosno kontinuirana kontracepcija.
Prvi kontraceptiv koji se koristio za dugotrajnu kontracepciju odobren od Američke regulatorne agencije za lijekove (engl. Food and Drug administration, FDA) bio je Seasonele® (Duramed Pharmaceuticals, SAD). To je monofazični preparat koji se sastoji od 84 tablete sastavljen od 30 μg EE-a i 150 μg LNG-a te 7 tableta placeba. Korisnice ove kontracepcije uzimaju tablete svaki dan kroz 12 tjedana (84 dana), nakon čega slijedi pill free interval. Uz ovakvu kontracepciju broj dana očekivanog krvarenja je manji, a broj dana neočekivanog krvarenja veći.
Pojava neplaniranog krvarenja smanjuje se tijekom uporabe. U prva tri mjeseca uporabe neočekivana krvarenja javljaju se kroz prosječno 12 dana, da bi se sljedeća dva ciklusa broj neplaniranih krvarenja smanjio na 6 dana. Nakon 6 mjeseci neplanirana krvarenja javljaju se jedanput u 28-dnevnom pakiraju, kao i kod standardne kontracepcije. Kontracepcijska učinkovitost viša je nego kod standardne metode i ne ovisi o tjelesnoj težini. Zadovoljstvo žena ovom metodom jednaka je kao i u korisnica standardnog režima. Korisnice kontinuiranog režima imaju znatno manje glavobolja, umora, napuhnutosti i menstrualnih bolova u odnosu na korisnice tradicionalnog režima.
Sa svrhom smanjenja nepravilnih krvarenja i spottinga uveden je pripravak koji je 7 placebo dana zamijenio pilulama koje sadrže 10 μg EE-a (Seasonique®, Duramed Pharmaceuticals, SAD). Ustanovljeno je da navedena promjena značajno smanjuje FSH i E2 što dovodi do smanjenja folikularne aktivnosti u idućem ciklusu. Kao što se i očekivalo žene koje koriste ovaj pripravak
imaju kraće i oskudnije očekivano krvarenje u odnosu na isti preparat koji koristi placebo. Dodatno, nepravilna krvarenja puno brže prestaju, već nakon trećeg ciklusa uporabe.
FDA je 2007. godine odobrila i niskodozirani kontinuirani režim koji se koristi 365 dana i građen
je od 20,0 μg EE-a i 90,0 μg LNG-a, (Lybrel®, Wyeth Pharmaceutical, SAD). Učinkovitost ovog preparata vrlo je visoka, trudnoće nisu prijavljene. Amenoreja se postiže u 40% žena nakon sedam pakiranja i u 53% žena na kraju godišnjeg ciklusa. 26% žena ima samo spotting na kraju ciklusa. Ovulatorni ciklusi uspostavljaju se vrlo brzo nakon prekida uporabe ovog preparata. Srednja vrijednost pojave menstruacijskog krvarenja nakon prestanka uporabe je 32 dana. Ustanovljeno je da 98,9% žena ima povrat menstruacije ili trudnoću u roku od 90 dana od prestanka uporabe.
Sigurnost endometrija kod uporabe ove metode kontracepcije dokazana je aspiracijskom
kiretažom na kraju 13 ciklusa. Ni u jedne korisnice nije nađena endometralna hiperplazija ili karcinom.
Zadnji produljeni kontraceptiv koji je odobrila FDA sadrži ultranisku dozu hormona. Pakiran je u 84 tablete koje sadrže 20 μg EE-a i 10 μg LNG-a. Uz LoSeasonique ® (Duramed Pharmaceuticals, SAD) planirana krvarenja traju 2–3 dana svakog 91. dana ciklusa uzimanja. Neplanirana krvarenja smanjuju se tijekom vremena. Srednja vrijednost neplaniranih krvarenja tijekom prvog 91 dana je 15. Nakon četvrtog ciklusa nema više neplaniranih krvarenja, a prosječno javljanje spottinga je tri dana u 91 ciklusu.
Sigurnost produljene i kontinuirane kontracepcije slična je kao i u tradicionalnih cikličkih preparata. Iako je postojala bojazan da zbog ukupno više dana ekspozicije estrogenima raste rizik venske tromboembolije (VTE-a) to nije dokazano u kliničkim studijama. Ni u jednoj studiji nije bilo prijava VTE-a.
Transdermalna hormonska kontracepcija
Trandermalni kombinirani naljepak Evra® (Ortho-McNeil-Janssen Pharmaceuticals, SAD) odobren je 2002. godine od strane FDA-a. To je jedini kontracepcijski naljepak koji danas postoji na tržištu. Namijenjen je ženama koje zaboravljaju svakodnevno uzimati oralnu hormonsku kontracepciju. Naljepak otpušta 20,0 μg EE-a i 150 μg noregestromina (aktivni metabolit norgestimata). Upotrebljava se jedan naljepak tjedno, nakon čega slijedi tjedan bez aplikacije naljepka. U tom tjednu nastupa krvarenje. Nakon sedam dana stanke ciklus se ponavlja. Naljepak se stavlja svaki tjedan na drugo mjesto na tijelu. Ovaj naljepak ne treba preporučiti ženama težim od 90 kg zbog dokazane slabije učinkovitosti.
Naljepak dobro naliježe na kožu omogućujući ženama svakodnevnu aktivnost uključujući i plivanje. U potpunosti se odljepljuje u oko 2% slučajeva, poglavito ukoliko je naljepljen na mjesta koja su prethodno tretirana kremama. Naljepak se može primjenjivati kontinuirano bez stanke.
U novije vrijeme objavljena je studija koja pokazuje da žene koje koriste Evru® imaju 3,4 puta više vrijednosti EE-a u serumu u odnosu na žene koje koriste Nuvaring ® (MSD, SAD), odnosno 1,6 puta više nego žene koje koriste kombiniranu hormonsku kontracepciju u dozi od 30,0 μg EE-a. Nakon ingestije oralne hormonske kontracepcije vršne vrijednosti hormona vrlo se brzo dosižu, potom postepeno padaju tijekom dana.
Uporabom trandermalnog naljepka vrijednosti hormona u serumu su za 25% manje od vršne vrijednosti koja se postiže oralnim kontraceptivima, ali su stalne tijekom dana. Žena koja uzima Evru® prosječno je tijekom 24 sata izložena za 60% više estrogenima, nego žena koja uzima oralnu hormonsku kontracepciju s 35,0 μg oralnog EE-a. Potom su objavljene studije koje su pokazale dvostruko povišenje rizika VTE-a u korisnica Evre® u odnosu na žene koje koriste 30–35 μg EE-a pripravke s norgestimatom ili levonorgestrelom. Rizik infarkta miokarda i moždanog udara nije bio povišen. Nije jasno je li povišen rizik tromboze uzrokovan samo povišenim vrijednostima estrogena ili također tome pridonosi norelgestromin.
Godine 2008. po nalogu FDA-a u upute o lijeku Evra® uvedena je oznaka o povišenom riziku VTE-a u korisnica ovog naljepka. Evra® je ostala na tržištu i preporuča se ženama bez čimbenika rizika za VTE. Žene koje rabe Evru® moraju biti obrađene u smislu procjene rizika nastanka kardiovaskularnih bolesti i venske tromboze.
U III. fazi kliničkih ispitivanja je i drugi naljepak koji je upola manji od Evra-e® i oslobađa 18,0 μg EE-a i 50,0 μg gestodena.
Vaginalni prsten
Vaginalni su prsteni novi način primjene hormona u kontracepcijske svrhe. Prsteni mogu biti kombinirani: sadrže estrogen i progesteron ili samo progesteron. Predstavljaju zanimljivu opciju za žene koje ne žele ili ne mogu svakodnevno koristiti oralne pripravke. Kombinirani estrogensko-progesteronski vaginalni prsten NuvaRing® (MSD, SAD) odobren je od FDA-a 2001. godine.
Sastoji se od fleksibilnog prstena na pravljenog od etilenvinil polimera s promjerom od 54 mm. Otpušta dnevno 15,0 μg EE-a i 120 μg etonogestrela (biološki aktivan metabolit desogestrela). Koristi se kroz tri tjedna kontinuirano, nakon čega se izvadi i slijedi jedan tjedan bez prstena kada nastupa krvarenje. Prsten se može ostaviti u rodnici i do pet tjedana u slučajevima kad se želi odgoditi krvarenje, bez ugrožavanja kontracepcijske sigurnosti. Hormoni kontinuirano izlaze iz rezervoara u prstenu, prvo u vaginalno tkivo i potom u cirkulaciju, pri čemu se izbjegava prvi prolaz kroz jetru. Korisnica prsten postavlja i vadi sama i nije potrebno odstraniti ga za vrijeme koitusa. Vaginalne prstenove žena sama aplicira u rodnicu na poziciju koja joj ne stvara smetnje.
Uglavnom je to gornja trećina rodnice s obzirom da je najmanje inervirana. Prsten ostaje na mjestu dan i noć kroz tri tjedna. Prsten se može od straniti iz rodnice bez ugrožavanja kontracepcijske učinkovitosti kroz tri sata. Najčešće nuspojave su glavobolje (6,6%), leukoreja (5,3%) i vaginitis (5,0%). Ostale subjektivne nuspojave su rjeđe nego kod konvencionalnih oralnih hormonskih kontraceptiva, stoga je ocjena zadovoljstva žena NuvaRingom® jedna od najviših od svih hormonskih kontraceptiva.
Krvarenja uz NuvaRing® su pravilnija u odnosu na oralne kontraceptive, s vrlo rijetkim intercikličkim krvarenjima. Žene koje koriste ovaj oblik kontracepcije nemaju povišen rizik vaginalnih infekcija u odnosu na nekorisnice. Zanimljiva je napomena da korisnice NuvaRinga ® imaju u krvotoku 2,1 puta manju koncentraciju EE-a u odnosu na žene koje koriste oralne hormonske kontraceptive s dozom EE-a od 30,0 μg. Nije jasno ima li zbog spomenutog NuvaRing® manji rizik VTE-a u odnosu na korisnice oralnih preparata.
U tijeku su klinička istraživanja kombiniranog vaginalnog hormonskog prstena koji sadrži 150 μg nestorona i 15 μg EE-a te dva prstena koji sadrže progesteron. Progering® (Silesia, Čile) sadrži prirodni progestesteron i otpušta ga u dozi od 10,0 mg na dan i traje tri mjeseca. Progesteronski prsten koji sadrži nestoron razvija se u dozi od 50, 75 i 100 μg. Kontracepcijski mehanizam djelovanja progesteronskih prstenova je promjena cervikalne sluzi, a mogu imati učinak na sprečavanje ovulacije i promjenu sluznice maternice.
Ovi su prstenovi manje učinkoviti u odnosu na kombinirane; stoga se uglavnom preporučuju ženama koje doje. Najčešća im je nuspojava nepravilno krvarenje.
DALJNJA LITERATURA:
Zaključak
Mnogi od današnjih kontraceptiva nastali su na osnovi istraživanja koja su započela prije 10–20 godina. Potencijalni novi kontraceptivi moraju proći rigorozna testiranja prije nego što dođu na tržište. Rizik se vrlo slabo tolerira u preventivnim medicinskim pripravcima i pristupima zdravim ljudima, kao što je kontracepcija, u odnosu na kurativne lijekove koji se daju bolesnicima.
Osim toga produkti koji diraju u reprodukciju izazivaju emocionalne reakcije i uzrokuju kontroverze znatno više nego drugi medicinski pripravci. Regulatorne agencije imaju puno strože i restriktivnije standarde nego za druge lijekove.
Farmaceutske kuće, ukoliko stvaraju novi preparat, preferiraju koristiti modifikaciju već postojećeg preparata koji se pokazao sigurnim i učinkovitim i stoga moraju izvršiti manje kliničkih pokusa, što znatno smanjuje troškove istraživanja. Novosti u kontracepciji su zapravo varijacije postojećih metoda. Biološki i tehnološki je moguće razviti nove metode, koje su učinkovitije, imaju manje nuspojava i prihvatljivije su nego dosadašnje.
Novi interes su kontracepcijske metode koje utječu na molekule uključene u otpuštanje jajašca tijekom ovulacije. Takvim se preparatima prevenira ovulacija bez utjecaja na endokrinu funkciju jajnika i bez hormonskih nuspojava. Ispituju se kontracepcijske metode koje utječu na gene koji kontroliraju stvaranje i maturaciju spermija.
Vrše se ispitivanja o inhibiciji gena i proteina odgovornih za fuziju spermija i jajašca. Genetska kontracepcija dramatično će promijeniti pristup kontracepciji. Smatra se da će ovakva kontracepcija biti na raspolaganju za 10 do 20 godina.
Prof. dr. sc. Dinka Pavičić Baldani, dr.med. :: Klinika za ženske bolesti i porode Kliničkog bolničkog centra u Zagrebu :: Petrova 13, 10000 Zagreb ::
izvorni članak
|
GYNAECOL PERINATOL 2011; 20 (4): 192-200
|
| |
Literatura:
1. Lidegaard Ř, Lřkkegaard E, Svendsen AL, Agger C. Hormonal
contraception and risk of venous thromboembolism: national follow-up
study. Br Med J 2009:13;339:b2890.
2. Van Hylckama Vlieg A, Helmerhorst FM, Vandenbroucke JP, Doggen CJ,
Rosendaal FR. The venous thrombotic risk of oral contraceptives, effects
of oestrogen dose and progestogen type: results of the MEGA
case-control study. Br Med J 2009:13; 339:b2921.
3. Barbosa IC, Filho CI, Faggion D Jr, Baracat EC. Prospective,
open-label, noncomparative study to assess cycle control, safety and
acceptability of a new oral contraceptive containing gestodene 60 microg
and ethinylestradiol 15 microg (Minesse). Contraception
2006;73(1):30–3.
4. Milsom I, Korver T. Ovulation incidence with oral contraceptives: a
literature review. J Fam Plann Reprod Health Care 2008;34:237–46.
5. Dando TM, Curran MP. Low-dose ethinylestradiol/levonorgestrel. Drugs 2005;65(16):2299–306.
|
:: važne pravne informacije ::
HDGO portal pruža stručne informacije o brojnim temama i
događanjima u ginekologiji, opstetriciji i humanoj reprodukciji. Svrha
navedenih informacija nije davanje medicinskih savjeta ili uputa o
uporabi pojedinih proizvoda niti promocija pojedinih proizvoda kao
takvih. Niti jedan posjetitelj web portala ne smije koristiti
informacije sadržane na ovom portalu za dijagnosticiranje ili liječenje
zdravstvenog problema ili bolesti bez savjetovanja sa stručnim
medicinskim osobljem jer su informacije objavljene na portalu predviđene
kao dodatak, a ne kao zamjena za stručnost, vještinu, znanje, iskustvo
i procjenu specijaliste za ginekologiju i opstetriciju koji se brine o
bolesnici, odnosno trudnici.
HDGO je poduzeo i ubuduće će poduzimati odgovarajuće napore
kako bi informacije sadržane na ovom web portalu bile točne i precizne,
ali istovremeno ne daje nikakva jamstva glede njihove potpunosti.
Shodno tome, takve informacije ne mogu služiti kao predložak za sudsko
medicinska vještačenja. Takve informacije HDGO priopćuje svojim
članovima na redovitim okupljanjima i putem stručnih smjernica odobrenih
od strane nadležnih tijela.
Stručne smjernice HDGO donose se prema strogim stručnim pravilima i
specifičnim uvjetima ginekološke i opstetričke struke u RH, te se nakon
odobrenja od strane nadležnih tijela objavljuju s posebnom napomenom.